穩定性試驗管理規程

　　　　　　　　　　　　穩定性試驗管理規程

目的：

闡述公司生產原料藥成品、中間產品的穩定性試驗管理，保證并規范穩定性實驗的實施。

范圍：

本公司生產的所有產品的穩定性試驗。

職責：

質量管理部負責本規程的變更、培訓。

參考文獻：

《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）

《中國藥典》（2015年版四部）

定義：

穩定性試驗：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時間變化規律的試驗方法。

加速試驗：指在保證不改變產品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產品加速失效，以使在短時間內獲得必要的信息來評估產品在正常條件下的可靠性或壽命指標，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。

長期試驗：是指在接近藥物的實際貯存條件下進行的，為制定藥物的有效期提供數據的試驗。

影響因素試驗：是在比加速條件更激烈的條件下進行的，為探討藥物的固有穩定性，了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝，貯存條件和建立降解產物的分析方法提供科學依據的試驗。

規程：

穩定性試驗目的

對于新投產/注冊產品通過穩定性試驗，考察原料藥、中間產品或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規律，為藥品生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數據。此數據用于證明環境因素對產品特性的影響，以確定復驗周期（而言）和有效期。

在有效期內通過穩定性試驗可以監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如含量，有關物質等的變化），并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。

穩定性試驗分類及各試驗適用范圍

各試驗的條件要求

供試品的包裝處理、放置要求

各試驗的試驗周期

穩定性試驗方案設計、穩定性試驗計劃

穩定性試驗方案設計應當至少包括以下內容：

品種、考察批次

相關的檢驗方法，可考慮采用穩定性試驗專屬的檢驗方法

檢驗方法依據

合格標準

容器密封系統的描述

試驗間隔時間（測試時間點）

貯存條件（應采用與藥品標識貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規定的穩定性試驗標準條件）

檢驗項目，原料藥穩定性重點考察項目一般為性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據品種性質選定的考察項目。

上述有關內容體現在

穩定性試驗實施申請

實施穩定性試驗時，填寫穩定性試驗申請單。

樣品的準備、貯存及設備要求

取樣：穩定性樣品取樣應依據試驗研究的目的，從各個階段按照規定和需求進行，樣品需科學、合理、具有代表性。具體操作按相應的取樣操作規程進行。

樣品量

應貯存足夠量的樣品用于穩定性研究，涵蓋所有穩定性試驗點，如需要應確保所有試驗都可以重復進行。

根據不同產品有效期內所要檢的總次數決定，至少應保證每次的檢驗量為雙倍的全檢樣品量。

樣品標識：貯存于每個條件下的樣品應作適當標識，反應出產品的名稱、批號、貯存條件和穩定性研究的初始時間等信息，詳見

樣品記錄：樣品完成放入相應的條件時應填寫

樣品的貯存：穩定性試驗的樣品在本廠區存放時，必須貯存在公司設立的穩定性試驗箱、實驗室中，且保證相應的環境符合相關要求。

設備要求

設備應有足夠的樣品貯存空間。

設備應按進行確認，校正及定期維護，保證處于穩定的狀態。

必須對設備進行監控，維持溫度和濕度水平位于規定的范圍內。

檢驗頻率（試驗點）及取樣、檢驗周期

檢驗頻率：樣品須在其有效期內定期檢查，通常從生產日期算起。

取樣、檢驗周期

以上所述適用于一般性質成品，對需特別納入穩定性試驗計劃的（如保質期很短的成品、待包裝產品、中間產品等），其檢驗頻率和檢驗周期取決于產品類型及預計的產品類型的變化對穩定性的影響，由研發技術部和質量管理部討論確定。

檢驗

樣品提取：樣品按規定到期取出，一般可以在一個允許的時間范圍內進行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執行。

從穩定性試驗箱或異于室溫環境取出的穩定性試驗樣品，應存放于適宜的貯存條件等待檢驗。

樣品取出后，登記于相應的記錄中，進行檢驗。

樣品分析

從貯存條件下取出的樣品應在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內完成。

檢驗項目和檢驗方法按照上規定的執行。

完成檢驗后的化驗記錄書簽字后，統一歸檔保存。

數據評估

對于新投產/注冊產品從正式的穩定性研究得到的數據，以及適宜的支持性數據都應進行評估，以確定關鍵質量屬性是否可能影響產品質量和原料藥或藥品性能。每個屬性應分開評估，并應全面評估判斷所提議的復驗期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定。

貯存條件確定：應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品受流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按規范術語描述。

包裝材料/容器的確定：一般先根據影響因素結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。

有效期的確定：藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當的統計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。由于試驗數據的分散性，一般應按95%可信度進行統計分析，得出合理的有效期。

通過對已上市藥品的穩定性試驗得出數據的分析，可以清楚發現藥品與生產相關的穩定性問題（如含量，有關物質等的變化）；也用于考察產品上市后在生產、包裝、質控、使用條件等諸多方面重大的變更對產品穩定性的影響。

數據匯總、總結報告

所有的穩定性試驗結果和相關調查均需記錄，以保證從連續的樣品點產生的信息易于比較。

記錄

取樣：樣品必須按規定按時限取出，并及時記錄于相應的記錄中

檢驗報告：檢驗完成及時出具相應的化驗記錄書，所有的記錄和檢驗報告均應按照原始數據管理。

穩定性總結報告

應當根據所獲得的全部數據資料，包括考察的階段性結論，撰寫總結報告并保存。

穩定性超標或超趨勢調查處理

原則

應當對任何不符合質量標準的結果（）或重要的異常趨勢（）進行調查。

對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，都應考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回。

調查結果以及采取的措施應當報告當地的藥品監督管理部門。

程序

調查程序詳見情況處理標準操作規程，對于穩定性試驗的結果，因其對正在用藥者有潛在風險，應采取如下緊急措施。

原則：任何超出標準和超出趨勢的結果必須調查，并采取相應的措施。

質量警報：一旦穩定性試驗結果被確認，應立即書面通知質量管理部，在最短時間內完成實驗室調查報告。

可能的召回：如果質量警報包含潛在的召回，則必須按照召回的調查程序進行。

產品失敗的調查：必須在質量管理部的領導下，進行全面的產品失敗調查，對已生產或即將生產的批次必須采取相應的措施。隨后進行產品評估、緊急變更等。